《答客难》是其文学成就最高且独具风格的代表作。它骈而有韵，文笔曲折有致，叙事论理，辞意繁密，虽效宋玉“对问”却有创造和发展，成为“设问”之祖，故传诵千载而不衰。《答客难》全文可分为两大部分：一为客方诘难，一是自己辩驳。而文章重点和精彩之处，即在后者。
文章以“客难东方朔曰”开篇，摆出客方诘难的全部内容。“客”为何人？《史记·滑稽列传》褚补曰：“时会聚宫下，博士诸先生与论议，共难之。”由此可知，“客”即博士诸先生。博士先生们举出苏秦、张仪高居卿相之位，受尽荣华富贵作为实例，来与东方朔相比较，指出他“好学乐道”“博闻辩智”才学超群，“海内无双”,而且尽忠竭力侍奉皇帝几十年，官位却不过是执戟侍从的郎官而已，何以不如苏、张地位之高，是否有什么过错行为呢？如此官卑禄薄，连亲兄弟也不能照顾，那原因是什么呢？至此，博士先生们表面似是对东方朔赞扬和惋惜，实际那疑问之中则饱含嘲讽之意。这种欲抑先扬的手法，只有儒雅的博士先生们才能想得出而用得上。
于是“东方先生喟然长息，仰而应之”一个细节的形象描写，突现了东方朔被迫辩驳的神态。他首先用“是故非子之所能备”一个概括否定句，和缓而明确地回答博士先生们，以振起下文。紧接着提出“彼一时也，此一时也，岂可同哉”即时异则事异，不可以古衡今的思想，以作为理论根据，而进行具体分析。苏秦、张仪生当乱世，周室卑微，诸侯争霸，礼崩乐坏，民众四起，诸侯为时势所迫必需谋士方可图存以至称雄，所以才可以大有作为。这即是时势造英雄的意思。而自己则生于太平盛世，“圣帝德流”“诸侯宾服”“天下平均，合为一家”因而“贤与不肖，何以异哉？”所以不能施展才能、建功立业。这既赞颂了皇帝，又开脱了自己，巧妙地回答了“积数十年，官不过侍郎，位不过执戟”的诘难。人的升沉荣辱、进退黜陟，非由才能所定。“遵天之道，顺地之理”便可各得其所，所以只好听凭命运，随遇而安。“尊之则为将，卑之则为虏”举之则上青云，抑之则下深渊“用之则为虎，不用则为鼠”几个并列对比的无主句，颇为隽永，耐人寻味，非深有体会者不能道，其弦外之音是，谁可主之？唯有皇帝。重返原题之上，他又说“使苏秦、张仪与仆并生于今之世，曾不得掌故，安敢望侍郎乎？”一个假设反诘句，说明苏秦、张仪生于当今之世，还远远赶不上自己呢。再引古书所言，得出“时异事异”的结论，所论更为坚强有力。
既然“时异事异”一切都在变化之中，而且圣明治世之时“贤与不肖”无所异，才能无所施，人们只有听天由命，何必发愤学习、努力进取呢！东方朔说：“虽然，安可以不务脩身乎哉？”引《诗》说明“苟能脩身，何患不荣？”再以姜太公“体行仁义，七十有二”终用于文、武为例，证明修身终必显荣。所以君子不能施才立功的时候，就要“务脩身”“道其常”做到自得，并且要待人以宽厚仁恕，行“圣人之教化”使之品德敏勉、学识渊博。可见东方朔虽有官卑不遇之愤，却不自馁，更无悲观，仍在孜孜以求，等待机遇。这自然也是对博士先生们的有力回敬。
为了进一步阐明问题，东方朔再以许由、接舆、范蠡、子胥为例，证实许多有才学之人历来不为时用，那是由于“天下和平，与义相扶”人不易骋其才能而有所建树并不值得大惊小怪，“子何疑于予哉？”接着又指出，在历史上能够建功立业之人，如乐毅、李斯、郦食其之辈，其所以青云直上、功成名遂，那是因为他们“遇其时者也”。两相对比,更为鲜明而深刻地突现了上述“用之则为虎，不用则为鼠”的思想。
于此，作者在颂扬皇帝的背后，竭力标示自己的才学智能，而且征引史实，证以经传，表明自己努力修身、愿为时所用的殷切期望。而其真正用意，则是在辩驳之中宣泄自己官卑禄薄和不被重用的愤慨之情，“然而在客观上却深刻地反映了，战国纵横之士与中央集权专制制度下文士处境的差异，揭露了封建专制制度下的文士不得不听任皇帝随意摆布的悲哀命运。”
最后一段是辩驳的总括，作者将满腔哀愤之情一股脑儿倾注在博士先生们身上,态度不够客气笔锋亦颇犀利。几个精妙而贴切的比喻：“以管窥天,以蠡测海，以筵撞钟”“鼱鼩之袭狗，孤豚之咋虎”说明博士先生们其实都是些故作高雅的“下愚”既“不知权变”又不明“大道”更无权非难东方先生这位“处士”了。这真可谓“嬉笑怒骂，皆成文章”。
刘勰曰:“自《对问》以后，东方朔效而广之，名为《客难》托古慰志，疏而有辨。”(《文心雕龙·杂文》)通观全文，可知东方朔虽效法《对楚王问》的形式，却有其创造性的发展和独特风格。“对问”重在想象，面对帝王，语言要文雅而适度；“答难”则多于论理，面对博士，故文辞通畅而嘲谑。至于文章构思巧妙，条理清楚而又波澜起伏,行文生动活泼，比喻贴切，语言朴实，没有铺张扬厉、堆砌辞藻之弊，读者自可体会，不必详析。由于《答客难》独具风格，影响颇佳，故后世文人效之者甚众。扬雄《解嘲》、班固《答宾戏》、崔《达旨》张衡《应间》、蔡邕《释诲》、郭璞《客傲》、夏侯湛《抵疑》、韩愈《进学解》、柳宗元《起废答》等等，无不受东方朔之启迪而为，然而其思想意义大多未能超过《答客难》唯扬雄、韩、柳之作尚可一读，其余不足观矣。